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2021.07.27

【中国科学报】仅用100小时!高清猕猴大脑三维地图绘就

本报见习记者 田瑞颖 刁雯蕙

脑是人体(ti)最(zui)复杂的器官,要(yao)深入了解大脑的运转(zhuan)机制,就(jiu)需(xu)要(yao)为大脑绘制一幅(fu)三维高清地图(tu)。猕猴(hou)是研究人类智力和人脑疾病机理所必需(xu)的非人灵长类模式动物,但解析(xi)猕猴(hou)的大脑图(tu)谱一直是脑科(ke)学(xue)领域的“深水区(qu)”。

在7月26日发表(biao)于《自(zi)然(ran)—生物技(ji)术(shu)(shu)》的(de)(de)一(yi)项研究中(zhong),中(zhong)国科(ke)学(xue)技(ji)术(shu)(shu)大(da)(da)学(xue)(以(yi)下简(jian)称(cheng)(cheng)中(zhong)科(ke)大(da)(da))、中(zhong)科(ke)院深圳先进技(ji)术(shu)(shu)研究院(以(yi)下简(jian)称(cheng)(cheng)深圳先进院)教授毕国强、刘北明团队与国内(nei)外(wai)学(xue)者(zhe)合(he)作,通过(guo)自(zi)主研发的(de)(de)高(gao)通量三维荧光成像(xiang)VISoR技(ji)术(shu)(shu)(以(yi)下简(jian)称(cheng)(cheng)VISoR技(ji)术(shu)(shu))和(he)灵长(zhang)类脑图谱(pu)绘制流程(cheng),实现了对(dui)猕猴大(da)(da)脑的(de)(de)微米级(ji)分(fen)辨率三维解(jie)析(xi)。据(ju)悉,这(zhei)是(shi)目前世(shi)界上最高(gao)精度的(de)(de)灵长(zhang)类动物脑图谱(pu)。

中科院院士、浙江大学(xue)教授(shou)段树民表示(shi),灵长类等大动物全脑(nao)的(de)介观(guan)成像(xiang)是脑(nao)图(tu)谱绘制所面临的(de)巨(ju)大挑战,VISoR技术为解决这一难(nan)题(ti)提供了(le)可(ke)行的(de)手段。

跳出鼠脑研究“舒适区”

脑(nao)联接图谱(pu)绘制是神经科(ke)学(xue)(xue)研究的(de)前(qian)沿领域。该论文的(de)第一作(zuo)者、深圳先(xian)进院副研究员徐放告诉《中国科(ke)学(xue)(xue)报》,解析脑(nao)图谱(pu)目前(qian)分(fen)为宏观、介观和微观三个尺度(du)。

宏观尺度(du)上(shang),主要使用磁共振成(cheng)像(xiang)方法,虽然可以对活体大(da)脑(nao)(nao)进行功能图谱的测(ce)绘,但(dan)分(fen)辨率(lv)较低(di),不能区(qu)分(fen)细胞水平(ping)的细节。而微观尺度(du)上(shang),主要通(tong)过(guo)电(dian)子(zi)显微镜成(cheng)像(xiang),虽然分(fen)辨率(lv)高(gao)达纳米(mi)级别,但(dan)成(cheng)像(xiang)速度(du)很(hen)慢,且对样(yang)品(pin)要求很(hen)高(gao),目(mu)前只能实现线(xian)虫、果蝇等很(hen)小(xiao)动物的脑(nao)(nao)结构或脊椎动物大(da)脑(nao)(nao)皮层的毫米(mi)级大(da)小(xiao)区(qu)域的成(cheng)像(xiang)。

介(jie)观(guan)尺度(du)采(cai)用的(de)是介(jie)于两者之间的(de)光学成像(xiang)方(fang)(fang)法,目前几(ji)种前沿(yan)技术已(yi)广泛应用于小(xiao)鼠等啮齿(chi)类动物的(de)全(quan)脑(nao)成像(xiang),通常(chang)需要几(ji)天(tian)至(zhi)十几(ji)天(tian)才能完成一只小(xiao)鼠全(quan)脑(nao)的(de)微(wei)米分辨(bian)率(lv)三维成像(xiang)。而猕猴大脑(nao)的(de)体积是鼠脑(nao)的(de)200倍以上,这意味着,用同样的(de)方(fang)(fang)法对(dui)猕猴大脑(nao)进(jin)行同精度(du)成像(xiang)需要几(ji)年时间。

因此,突破成像速度(du)瓶颈,是从鼠(shu)脑迈向(xiang)猕(mi)猴大脑研究的关键环(huan)节。

“脑科(ke)(ke)学(xue)最想(xiang)了解的(de)是人(ren)类大(da)脑,但(dan)如果我们一直研(yan)究(jiu)(jiu)小鼠,是否最后只(zhi)能(neng)达到(dao)了解和模拟小鼠智力的(de)水平呢?” 在中(zhong)科(ke)(ke)大(da)合(he)肥微尺度物质科(ke)(ke)学(xue)国(guo)家(jia)研(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)心做(zuo)博士后研(yan)究(jiu)(jiu)时(shi),徐放就时(shi)常(chang)想(xiang),如何才能(neng)跳出鼠脑研(yan)究(jiu)(jiu)的(de)“舒(shu)适区(qu)”。

2015年(nian),毕国(guo)强开始带领团(tuan)队构思新的(de)介观图谱成像(xiang)技(ji)术,而在(zai)当时,成像(xiang)分辨率和速度(du)似(si)乎是(shi)一对不可调(diao)和的(de)矛盾。

起(qi)初,研(yan)究团(tuan)队将较低分(fen)辨的(de)大(da)尺度光(guang)片照(zhao)明(ming)成像作(zuo)为可能的(de)一个平衡(heng)点。但中(zhong)科大(da)高级工程师(shi)祝(zhu)清(qing)源意(yi)识到(dao),常规(gui)大(da)尺度三维成像方(fang)法在(zai)拍不(bu)同视(shi)野的(de)二维照(zhao)片时,移动样品加减速的(de)时间(jian)比停下(xia)来(lai)相(xiang)机曝(pu)光(guang)拍摄(she)的(de)时间(jian)要多得多。也(ye)就是说(shuo),大(da)部分(fen)时间(jian)都浪(lang)费在(zai)运动中(zhong)了。

因此,他提(ti)出利(li)用(yong)光片(pian)照明成(cheng)像(xiang)(xiang)的(de)模式(shi),在样品匀速运动(dong)的(de)过程中(zhong)连续拍摄(she),从而大大提(ti)高时(shi)间(jian)利(li)用(yong)率,获(huo)得最高的(de)三(san)维成(cheng)像(xiang)(xiang)速度。基(ji)于这(zhei)一想(xiang)法(fa),祝清源(yuan)和(he)团队研究(jiu)生、现中(zhong)科大及合(he)肥(fei)综合(he)性国(guo)家科学(xue)中(zhong)心(xin)人工智能研究(jiu)院副研究(jiu)员王浩(hao)搭建了(le)高速三(san)维成(cheng)像(xiang)(xiang)原型系(xi)统(tong)。

但接(jie)踵(zhong)而来(lai)(lai)的问题是运动(dong)带来(lai)(lai)的成像模(mo)糊(hu)。在尝试(shi)了很(hen)多(duo)办法后,2016年的寒(han)假,毕国强从实验室(shi)步(bu)(bu)行回家时突然想到,“如果利用扫(sao)描光(guang)束(shu)照(zhao)明,把光(guang)束(shu)扫(sao)描与相机拍摄读出进行严格(ge)同步(bu)(bu),使样(yang)品中的每(mei)一点只被照(zhao)明一次,那么就能(neng)几乎完全避免样(yang)品运动(dong)造(zao)成的成像模(mo)糊(hu)”。

在团队的(de)努力下,这(zhei)一想法很快得(de)到(dao)了验证,并(bing)最终形(xing)成了“同步飞扫”VISoR技术。经过数年(nian)的(de)优(you)化迭代(dai),该技术能达(da)到(dao)解析细胞形(xing)态的(de)微(wei)(wei)米(mi)(mi)和亚微(wei)(wei)米(mi)(mi)分(fen)辨率,并(bing)在0.5~2小(xiao)时(shi)内完成小(xiao)鼠(shu)全脑成像(xiang),100小(xiao)时(shi)内完成对猕(mi)猴全脑样(yang)品1×1×2.5微(wei)(wei)米(mi)(mi)三维(wei)分(fen)辨率的(de)图像(xiang)采(cai)集,两(liang)只猕(mi)猴大脑图像(xiang)原始(shi)数据量超过1PB。

从切片到全脑

然而,猕猴脑除了比(bi)鼠脑体积更(geng)大以外,还有(you)更(geng)丰富和致密(mi)的(de)白质(zhi),而样品透明是清晰成像(xiang)的(de)前提。“好比(bi)只有(you)在清澈的(de)水(shui)池里,才(cai)能看清水(shui)底的(de)石头(tou)。”徐放告诉记者。

为克服猕(mi)猴(hou)大(da)(da)脑沟(gou)回结构(gou)复杂(za)、组(zu)织透(tou)明度差等(deng)困难,在进行了(le)多次(ci)尝(chang)试后,研究(jiu)团(tuan)队最终选(xuan)取先对离体大(da)(da)脑进行包(bao)埋切片(pian)的方式,使得溶(rong)液渗透(tou)效率仅(jin)依赖于切片(pian)厚度,而不受(shou)其大(da)(da)小的影响,并且发展了(le)高(gao)折射(she)率的组(zu)织透(tou)明化(hua)方法,让(rang)脑片(pian)的灰质与白(bai)质不同(tong)部分(fen)、不同(tong)深度达到均匀(yun)透(tou)明。

同时,针(zhen)对近PB级的猴脑(nao)成像(xiang)大(da)数(shu)据,团队还开(kai)发了高效自动(dong)三维图像(xiang)拼接技(ji)(ji)术(shu)和(he)渐(jian)进式半自动(dong)追踪(zong)技(ji)(ji)术(shu),实(shi)现了猕猴大(da)脑(nao)的三维图像(xiang)重建和(he)神经(jing)元轴突纤维的长(zhang)距离追踪(zong)。

“只(zhi)有重(zhong)构之(zhi)后才(cai)能追踪每(mei)一(yi)根神经纤(xian)维在(zai)全(quan)脑内的完整形态,知道它跟哪些脑区(qu)或神经元能够形成(cheng)联系、传递信息。”徐放说。

研究发现,猕猴大脑(nao)皮层下方白(bai)质(zhi)中(zhong)的许多轴突具有(you)出乎(hu)意(yi)(yi)料的复(fu)杂轨迹,包(bao)括与皮层折叠(die)相关联的急转弯。美国科学院院士、华盛顿大学教授David Van Essen认为(wei),这一(yi)令(ling)人(ren)兴奋的发现可能对理解大脑(nao)形(xing)态发生(sheng)和(he)“布线长度最小化”原则具有(you)深远意(yi)(yi)义。

“这(zhei)只是初步的(de)发现,我们相信后(hou)续还会发现灵(ling)长类(lei)大(da)脑神(shen)经(jing)环路更(geng)(geng)精细(xi)和(he)更(geng)(geng)深刻的(de)组织规律(lv),这(zhei)对于理解大(da)脑以及(ji)未来(lai)借(jie)鉴生物(wu)大(da)脑结构(gou)来(lai)构(gou)建人工神(shen)经(jing)网络、实现更(geng)(geng)强(qiang)大(da)的(de)类(lei)脑智能有(you)深远意义。”徐放说(shuo)。

跨学科合作

在徐放看来,此次(ci)成功(gong)解析猕(mi)猴(hou)大(da)脑三维结构,得益于(yu)一支全面的研发(fa)团(tuan)队。

“脑图(tu)谱研究(jiu)需要跨学(xue)科(ke)、高度多样(yang)(yang)化的团队(dui)共同完成,样(yang)(yang)品准备、样(yang)(yang)品处(chu)理、光学(xue)成像(xiang)、图(tu)像(xiang)处(chu)理、数(shu)据分析(xi)等环节,都需要有相(xiang)应(ying)专业(ye)(ye)背景和特点(dian)的人才。”徐放说,“中科(ke)大和合肥微(wei)尺度物(wu)质科(ke)学(xue)国(guo)家研究(jiu)中心给(ji)了我们自由(you)开放、多元(yuan)包容(rong)的科(ke)研环境,深圳(zhen)先进院以及深圳(zhen)市为我们提供了产业(ye)(ye)创新(xin)氛围(wei)和落地应(ying)用的机(ji)会。”

他认为,脑(nao)图(tu)谱解(jie)析既(ji)是脑(nao)科学基础(chu)研究的(de)(de)重要(yao)战略制高点,也将为新的(de)(de)脑(nao)疾病诊疗方法乃至未来类脑(nao)智(zhi)能技术提供重要(yao)的(de)(de)线索(suo)和研发途径(jing)。

“脑图谱解析高度(du)依赖于技(ji)术创(chuang)新,需要(yao)不(bu)断进行技(ji)术开发(fa)(fa)和(he)迭代应用,尤其是中小型团队(dui)的(de)技(ji)术研发(fa)(fa)和(he)推广应用更需要(yao)政府和(he)社(she)会的(de)支持,这些投入也(ye)会在相当程度(du)上推动整个高技(ji)术产业(ye)链(lian)的(de)发(fa)(fa)展(zhan)。”毕国强说(shuo)。

在他看来,VISoR技术(shu)和灵长(zhang)类(lei)脑(nao)图谱绘制流程具(ju)有很强的(de)兼容性(xing)和普(pu)适性(xing)。“该技术(shu)产(chan)生的(de)超(chao)大规模数据与人工智(zhi)能技术(shu)结合(he),将有望帮助理解人类(lei)大脑(nao)和身体器官的(de)精(jing)细结构及其在疾病中(zhong)的(de)变化规律,加速(su)医疗诊断和药(yao)物研发,促进人类(lei)健康。”

段树(shu)民表(biao)示:“期望这(zhei)一技(ji)术在应(ying)用(yong)层面(mian)上进一步完(wan)善,能够规模化推广(guang)应(ying)用(yong),为灵长类动物乃至(zhi)人类大脑(nao)图(tu)谱绘制和解析作出重要贡献(xian)。”

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《中国科学报》 (2020-07-27 第1版 要闻)


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